Синдром Жильбера (семейная доброкачественная гипербилирубинемия, наследственная печеночная ферментопатия) — широко распространенная генетическая особенность обмена билирубина в печени, связанная со сниженной функциональной активностью фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы 1А1 — УДФГТ1А1 (UGT1A1). Она характеризуется умеренным повышением уровня непрямого билирубина в крови и эпизодической желтухой.
Глюкуронозилтрансфераза 1А1 — фермент печени, который переводит нерастворимый в воде непрямой билирубин в водорастворимую форму, доступную для выведения из организма с желчью.
Этот процесс называется глюкуронидацией: с помощью фермента глюкуронозилтрансферазы к непрямому билирубину присоединяется глюкуроновая кислота, в результате чего он превращается в связанный водорастворимый прямой билирубин.
Ферменты семейства глюкуронозилтрансфераз таким же образом участвуют в преобразовании эндогенных и экзогенных веществ: гормонов, метаболитов, лекарственных средств и других химических соединений. В их числе отдельные антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, статины, гормональные контрацептивы, противоопухолевые и антиретровирусные препараты. Образующиеся соединения становятся более водорастворимыми и могут выводиться с желчью и мочой.
Глюкуронидация — один из основных процессов второй фазы биотрансформации в печени. Кроме того, многие лекарственные средства и химические соединения, минуя первую фазу биотрансформации с участием цитохромов P450, сразу подвергаются глюкуронидации.
При синдроме Жильбера из-за сниженной активности фермента UGT1A1 этот процесс замедляется. В результате повышается уровень непрямого билирубина в крови. Сниженная активность фермента также может изменять обмен отдельных лекарственных препаратов и повышать риск побочных реакций.
Биохимическим маркером сниженной активности UGT1A1 является повышение уровня свободного непрямого билирубина в крови. Остальные печеночные показатели обычно остаются в норме, признаки гемолиза отсутствуют.
Непрямой билирубин образуется преимущественно при распаде эритроцитов. Он нерастворим в воде, способен проникать через клеточные мембраны и в высоких концентрациях оказывает токсическое действие, особенно на нервную систему.
Глюкуронозилтрансфераза 1А1 кодируется геном UGT1A1, расположенным на 2-й хромосоме в локусе 2q37.1. Один из распространенных вариантов, связанных с синдромом Жильбера, — UGT1A1*28. При нем в промоторной области гена увеличивается количество ТА-повторов: вместо шести их становится семь, что снижает выработку фермента.
Это один из известных вариантов гена UGT1A1, поэтому отрицательный результат анализа на один вариант не всегда исключает синдром Жильбера.
Степень выраженности клинических проявлений зависит от генетического варианта и других факторов. Для гомозиготного варианта 7/7 более характерно повышение билирубина, чем для гетерозиготного варианта 6/7.
Распространенность синдрома Жильбера зависит от пола и этнической принадлежности. Частота гомозиготного варианта составляет от 3 до 21 %, а гетерозиготный вариант может встречаться у 45 % населения.
Первые проявления синдрома могут возникать в препубертатном и пубертатном возрасте, а также в молодом возрасте. У мужчин синдром Жильбера встречается в 8–10 раз чаще, чем у женщин. Это связывают с более интенсивным образованием билирубина при распаде эритроцитов и ингибирующим влиянием тестостерона на активность фермента UGT1A1.
Синдром Жильбера характеризуется волнообразным течением. Ведущим симптомом является желтушность кожных покровов как на отдельных участках (ладонях, подошвах), так и на всем теле, а также желтушность видимых слизистых и склер.
Могут отмечаться отрыжка, диспепсия, горький или металлический привкус во рту, снижение аппетита, тошнота, рефлюкс, чувство дискомфорта и тяжести в области правого подреберья, метеоризм, нарушения стула.
Среди сопутствующих проявлений могут встречаться холодовая и солнечная крапивница, ксантелазмы на веках — отложения липидов в коже, кожные заболевания: акне, атопический дерматит, розацеа, псориаз.
Также возможны симптомы астении: слабость, вялость, быстрая утомляемость. Пациенты могут отмечать нарушение сна, дневную сонливость, симптомы вегетососудистой дистонии, тремор, изменение настроения, раздражительность, тревожность, мнительность, депрессивные состояния, «туман в голове».
Мужские половые гормоны могут снижать активность печеночного фермента глюкуронозилтрансферазы, который отвечает за связывание билирубина и участвует в обмене отдельных лекарственных препаратов. Этим объясняют более выраженные клинические проявления, такие как желтушность кожных покровов и склер, астению, тревожность, раздражительность, а также биохимические изменения в виде повышения уровня общего и непрямого билирубина в крови.
У части пациентов могут отмечаться более высокий уровень гемоглобина, увеличение количества эритроцитов и снижение СОЭ. Средний объем эритроцита может находиться на нижней границе референсного диапазона или немного ниже нее.
Клинические проявления в виде желтухи и биохимические изменения у женщин могут быть менее выраженными, чем у мужчин. Даже при нормальном уровне билирубина могут отмечаться астения, тревожно-депрессивные расстройства, нарушения обмена веществ и работы желудочно-кишечного тракта. Среди сопутствующих заболеваний встречается желчнокаменная болезнь.
Глюкуронозилтрансфераза 1А1 участвует в обмене не только билирубина, но и эстрогенов. Между непрямым билирубином и эстрогенами возможно конкурентное взаимодействие при глюкуронидации. Предполагается, что острое или хроническое повышение уровня билирубина может замедлять конъюгацию эстрогенов и способствовать повышению их концентрации в крови. Возможное влияние этого механизма на риск развития гормонозависимых опухолей изучается.
Длительное голодание, стресс и обезвоживание могут приводить к повышению уровня билирубина. Сниженная активность фермента также может изменять метаболизм отдельных лекарственных препаратов и повышать риск нежелательных реакций. Поэтому прием гормональных средств, в том числе оральных контрацептивов, необходимо согласовывать с лечащим врачом.
Во время беременности проявления синдрома Жильбера могут усиливаться, особенно на фоне обезвоживания и недостаточного питания. Возможны пожелтение склер и кожных покровов, повышение уровня непрямого билирубина в крови. Также может развиваться внутрипеченочный холестаз, сопровождающийся образованием пигментных камней в желчном пузыре и повышением уровня билирубина выше 20 мкмоль/л.
Варианты гена UGT1A1 могут способствовать затяжной желтухе у новорожденных, особенно при сочетании с другими причинами гипербилирубинемии, например дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Непрямой билирубин в высоких концентрациях является нейротоксичным веществом. Его значительное накопление у новорожденных создает риск развития билирубиновой энцефалопатии. Желтуха в первые 24 часа жизни требует срочной оценки врача.
Клинические проявления синдрома Жильбера часто становятся заметнее в подростковом возрасте. Возможны желтушность кожи и склер, слабость, быстрая утомляемость и дискомфорт в животе. В биохимическом анализе крови выявляют умеренное повышение общего билирубина за счет непрямой фракции.
Факторы, провоцирующие усиление клинических проявлений, называют триггерами.
К ним относятся:
Синдром Жильбера протекает доброкачественно, сам по себе не приводит к циррозу и не считается причиной рака печени. При этом он связан с повышенным риском образования камней в желчном пузыре.
Сниженная активность глюкуронозилтрансферазы 1А1 влияет на обмен некоторых лекарственных препаратов. Например, при назначении противоопухолевого препарата иринотекана необходимо учитывать повышенный риск токсических реакций. Некоторые антиретровирусные препараты, в частности атазанавир, могут повышать уровень билирубина.
При диагностике врач учитывает:
По данным ряда исследований, у людей с синдромом Жильбера наблюдали меньшую частоту сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, ишемической болезни сердца, некоторых видов рака и сахарного диабета 2-го типа.
Возможные положительные эффекты связывают с антиоксидантным и противовоспалительным действием умеренно повышенного билирубина в крови.
В отдельных исследованиях у людей с синдромом Жильбера также выявляли более длинные теломеры — концевые участки хромосом, которые защищают генетический материал от повреждений и постепенно укорачиваются с возрастом. Их длина считается одним из маркеров клеточного старения и связана с потенциальной продолжительностью жизни.
Обнаружена и статистически значимая связь между уровнями общего билирубина и тестостерона у взрослых мужчин: при концентрации билирубина до 17,1 мкмоль/л более высоким его значениям соответствовал более высокий уровень тестостерона.
Синдром Жильбера считается доброкачественным состоянием, обычно не требующим специфического лечения. Пациентам рекомендуется согласовывать с врачом прием лекарственных препаратов, витаминов, БАДов, спортивного питания и фитопрепаратов. Необходимость подбора и коррекции дозы зависит от конкретного препарата.
Основные рекомендации направлены на модификацию образа жизни, питания и исключение триггеров. Главная цель — уменьшить воздействие провоцирующих факторов и улучшить самочувствие. Умеренное повышение билирубина при синдроме Жильбера обычно не требует лекарственной коррекции.
Что рекомендуется делать, если выявлен синдром Жильбера
Синдром Жильбера — не повод отказываться от привычного образа жизни и ограничивать себя во всем. Чтобы сохранить хорошее самочувствие, важно соблюдать простые меры профилактики. Также следует предупреждать врача о синдроме Жильбера перед назначением лекарственных препаратов, чтобы он мог подобрать подходящую терапию и снизить риск побочных реакций.
При этом привычки, которые помогают предупреждать обострения синдрома, полезны для здоровья в целом. Поэтому сам диагноз можно воспринимать не как ограничение, а как дополнительный повод внимательнее относиться к своему здоровью.
